Knoevenagel 反应
重要程度: ⭐⭐⭐
简介
羰基化合物和活泼亚甲基化合物在弱碱性胺催化下缩合制备α，β-不饱和羰基化合物的反应。E. Knoevenagel在1896年首先报道了此反应，因此被称为Knoevenagel缩合反应。Knoevenagel 反应是对Perkin 反应 的改进，活泼亚甲基化合物的存在，使得弱碱作用下，就能产生足够浓度的碳负离子进行亲核加成。弱碱的使用避免了醛酮的自身缩合，因此除芳香醛外，酮和脂肪醛均能进行反应，扩大了适用范围。该反应主要用来制备 α,β-不饱和化合物。
机理
使用三级胺时，催化机理如下：
特点
一、醛的反应速率快于酮；
二、常用的活泼亚甲基化合物通常有两个吸电子取代基，常见的有丙二酸二乙酯、米氏酸、乙酰乙酸乙酯、硝基甲烷和丙二酸等，但事实上任何含有能被碱除去氢原子的 C-H 键化合物都能发生此反应；
三、反应常用的碱性催化剂有哌啶、吡啶、喹啉和其他一级胺、二级胺、三级胺等，另外还有上述胺的盐，Lewis酸三级胺络合物（e.g., TiCl4/Et3N），氟化钾和磷酸铝等无机物也可以催化此反应；
四、此反应会生成水，除水可以使反应平衡向产物方向移动，因此利用分水器除水，加入分子筛或其他除水试剂去除反应生成的水可以提高产率；
五、反应溶剂通常使用极性非质子溶剂（如DMF)，因为质子性溶剂会抑制1,2-消除步骤；
六、反应生成的二羧基产物，可以水解脱羧得到相应的α,β-羰基化合物；
七、R3和R4 或者R5和 R6基团不同时，产物是几何异构体的混合，具体的选择性和空间效应有关；
八、通常热力学稳定的产物是主要产物。
注意事项
相关案例
缩合反应关系总表：
| 分类 | 羟醛缩合 | 羟醛缩合 | 羟醛缩合 | 羟醛缩合 | 酰烃基化 | 酰烃基化 | 活性亚甲基 | 活性亚甲基 | 酯的缩合 | 酯的缩合 | 芳香醛参与 | 芳香醛参与 | 氰基参与 | 其他类烯醇缩合反应 | 其他类烯醇缩合反应 | 其他类烯醇缩合反应 | 其他类烯醇缩合反应 | 叶立德介导缩合 | 叶立德介导缩合 | 叶立德介导缩合 | 金属介导缩合 |
|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|
| 名称分类 | 自身缩合 | 交叉缩合 | 交叉缩合 | 定向缩合 | 烃基化反应 | 酰基化反应 | Knoevenagel反应 | Stobber反应 | Claisen反应 | Claisen反应 | Perkin反应 | Benzoin（安息香）缩合 | Stetter 反应 | Mannich反应 | Michael加成 | Darzens反应 | Morita-Bayliss-Hillman反应 | 磷叶立德 | 磷叶立德 | 硫叶立德 | Reformatsky反应 |
| 细节分类 | Aldol缩合 | Aldol缩合 | Claisen-Schmidt反应 | Mukaiyama Aldol 反应 | α-H的烷基化 | α-H的酰基化 | Knoevenagel 反应 | Stobbe 缩合 | Claisen 酯缩合反应 | Dieckmann 酯缩合反应 | Perkin 反应 | Benzoin 缩合 | Stetter 反应 | Mannich反应 | Michael加成 | Darzens 反应 | Morita-Bayliss-Hillman 反应 | Wittig 反应 | Horner–Wadsworth–Emmons 反应 | Corey-Chaykovsky 反应 | Reformatsky 反应 |
| 改进/衍生反应 | Robinson 关环反应 | Robinson 关环反应 | Robinson 关环反应 | Robinson 关环反应 | / | / | Doebner 反应 | / | / | / | Erlenmeyer-Plöchl 反应 | / | / | / | Robinson 关环反应 | / | Bayliss-Hillman反应（换成DABCO催化） | Horner–Wadsworth–Emmons 反应 | Masamune-Roushfy反应 | / | / |
| 底物 | 醛+醛/酮+酮 | 醛+醛/酮+酮 | 无α-H芳香醛 + α-H的脂肪醛/酮 | 指定 | 酯/酮/醛 + 卤代烃/苄卤/硫酸酯等 | 酯/酮/醛 + 酰氯/酸酐等 | 具有活性亚甲基 + 醛/酮 | 丁二酸酯 + 醛/酮 | 两分子酯 | 单分子酯 | 芳香醛 + 酸酐 | 芳香醛（无α-H） | 醛 + α,β-不饱和酮 | 酮/醛/硝基化合物/腈/末端炔烃/芳环化合物 + 胺 + 甲醛（或其他） | 酮/醛/硝基化合物/腈/酯类 + α,β-不饱和羰基 | 醛/酮 + α-卤代酸酯 | 醛/酮/亚胺 + α,β-不饱和醛/酮/酸/酯/腈/酰胺 | 醛/酮 + 磷叶立德试剂 | 醛/酮 + 霍纳尔试剂（膦酸酯） | 醛/酮/α,β-不饱和羰基化合物/环氧化物 + 硫叶立德试剂 | 醛/酮 + α-卤代酯 |
| 烯醇活化基团 | / | / | / | 预活化（硅基保护）/强碱（LDA） | 视情况（酯-COOR，其他需要强碱） | 视情况（酯-COOR，其他需要强碱） | -COOR, -CN, -NO2 | -COOR | -COOR | -COOR | /（酸酐提供） | / | /（氰基提供） | / | / | / | 含氮强碱 | / | / | / | -COOR |
| 反应条件 | 强碱/弱酸 | 强碱/弱酸 | 强碱/弱酸 | 强碱/弱酸 | 强碱（LDA/醇钠/氢氧化钠/氢化钠） | 强碱（LDA/醇钠/氢氧化钠/氢化钠） | 弱碱（胺类） | 强碱（醇钠/氢化钠/叔丁基钠/三苯基钠） | 强碱（醇钠/氢化钠/叔丁基钠/三苯基钠） | 强碱（醇钠/氢化钠/叔丁基钠/三苯基钠） | 对应的酸酯 | -CN | -CN | 弱酸 | 强碱（醇钠/氢氧化钠/氨基钠/氢化钠/叔丁基钠/季铵碱/哌啶） | 强碱（醇钠/氢氧化钠/氨基钠/氢化钠/叔丁基钠/季铵碱/哌啶） | 强碱（三级胺/三级膦） | 强碱（醇钠/氢氧化钠/氨基钠/氢化钠/叔丁基钠/季铵碱/哌啶） | 强碱（醇钠/氢氧化钠/氨基钠/氢化钠/叔丁基钠/季铵碱/哌啶） | 强碱（醇钠/氢氧化钠/氨基钠/氢化钠/叔丁基钠/季铵碱/哌啶） | 锌金属活化生成有机锌试剂 （R-Zn-X）以及弱碱 |
| 产物 | β-羟基羰基化合物 | β-羟基羰基化合物 | β-羟基羰基化合物 | β-羟基羰基化合物 | α-烃基化酯/酮/醛 | α,β-不饱和羰基化合物 | γ-酮酯 | β-酮酯 | 成环的β-酮酯 | α,β-不饱和羧酸 | 安息香及其衍生物 | 1,4-二羰基化合物 | β-氨基酮（Mannich碱） | 1,5-二羰基化合物（狭义） | α,β-环氧酸酯 | α,β,gamma-不饱和羰基醇取代物 | 烯烃 | α,β-不饱和酸酯 | 环氧化物 | β-羟基酯 | |
| 选择性 | 无 | 混乱 | 有高度选择性 | 有高度选择性 | 视情况 | 视情况 | 有高度选择性 | 视情况 | 视情况 | 视情况 | 有高度选择性 | 视情况 | 视情况 | 视情况 | 视情况（与羰基/双键均可加成） | 视情况 | 视情况 | 有高度选择性 | 有高度选择性 | 视情况 | 视情况 |
| 特点 | 醛或酮的α-H被碱夺取，生成烯醇负离子，进攻另一分子羰基化合物，最终生成β-羟基羰基化合物或α,β-不饱和羰基化合物 | 醛或酮的α-H被碱夺取，生成烯醇负离子，进攻另一分子羰基化合物，最终生成β-羟基羰基化合物或α,β-不饱和羰基化合物 | 醛或酮的α-H被碱夺取，生成烯醇负离子，进攻另一分子羰基化合物，最终生成β-羟基羰基化合物或α,β-不饱和羰基化合物 | 醛或酮的α-H被碱夺取，生成烯醇负离子，进攻另一分子羰基化合物，最终生成β-羟基羰基化合物或α,β-不饱和羰基化合物 | 酯/酮/醛的α-H在强碱作用下脱质子生成烯醇负离子。随后烯醇负离子进攻烃基化试剂，形成α-烃基化产物。 | 酯/酮/醛的α-H在强碱作用下脱质子生成烯醇负离子。随后烯醇负离子进攻酰氯或酸酐形成α-酰基化产物。 | 底物含有吸电子基团（EWG）（如-COOR、-CN、-NO₂），显著增强α-H酸性，使反应在弱碱条件下即可进行。 | 底物含有吸电子基团（EWG）（如-COOR、-CN、-NO₂），显著增强α-H酸性，使反应在弱碱条件下即可进行。 | 酯的α-H酸性较弱，需强碱催化形成烯醇负离子，发生分子间或分子内缩合。 | 酯的α-H酸性较弱，需强碱催化形成烯醇负离子，发生分子间或分子内缩合。 | 芳香醛的α-H因共轭效应酸性较弱，需特殊活化方式。（安息香缩合反应通过极性翻转实现） | 芳香醛的α-H因共轭效应酸性较弱，需特殊活化方式。（安息香缩合反应通过极性翻转实现） | 与此反应构成竞争的是1,2-加成的安息香缩合反应。但安息香缩合反应是可逆的，而Stetter反应的产物又更稳定，因此主要产物是1,4-加成产物。 | α-H被胺活化形成亚胺中间体，再与甲醛缩合。 | 烯醇负离子对α,β-不饱和羰基化合物的共轭加成。 | 烯醇负离子对卤代酸酯的亲核取代，形成环氧环。 | 在亲核性碱催化下，共轭羰基化合物（α,β-不饱和酯/酰胺/腈/酮）的α-位和碳亲电试剂（醛，活化酮，醛亚胺Michael加成受体）形成C-C键 | 由三苯基膦卤代烃在强碱作用下生成磷叶立德，其碳负离子进攻羰基碳，形成氧磷杂四元环（偶及中间体）。随后磷酸基团离去，生成烯烃或α,β-不饱和酸酯 | 由三苯基膦卤代烃在强碱作用下生成磷叶立德，其碳负离子进攻羰基碳，形成氧磷杂四元环（偶及中间体）。随后磷酸基团离去，生成烯烃或α,β-不饱和酸酯 | 硫叶立德的碳负离子进攻羰基碳，形成硫氧杂四元环。随后硫醚离去，生成环氧化物或环丙烷。 | 锌还原α-卤代酯生成有机锌试剂，后对羰基进行亲核加成。形成β-羟基酯锌盐，水解后生成β-羟基酯 |
| 进一步反应 | 脱水 | 脱水 | 脱水 | 脱水 | 可能伴有酮式消去 | 可能伴有酮式消去 | / | / | / | / | / | / | / | / | / | 水解 | / | / | / | / | 脱水 |
| 进一步产物 | α,β-不饱和醛/酮 | α,β-不饱和醛/酮 | α,β-不饱和醛/酮 | α,β-不饱和醛/酮 | 产物视情况 | 产物视情况 | / | / | / | / | / | / | / | / | / | γ-酮酸或醛 | / | / | / | / | α,β-不饱和酸酯 |